ウルクの王ギルガメシュは、ウルク王ルガルバンダと女神リマト・ニンスンの間に生まれ、3分の2が神で3分の1が人間だった。ギルガメシュは暴君であったため、神はその競争相手として粘土から野人のエンキドを造った（写本そのものが粘土板から作られていることにも注意）。
ギルガメシュがエンキドに売春婦（シャムハト w:Shamhat、女神イシュタルに仕える女神官兼神殿娼婦という版もあり、彼女の役割に付随するニュアンスが少々異なる）を遣わせると、エンキドはこの女と6夜7日を一緒に過ごし、力が弱くなったかわりに思慮を身につける。その後、ギルガメシュとエンキドは力比べをするが決着がつかず、やがて二人は友人となり、さまざまな冒険を繰り広げることとなる。
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二人はメソポタミアにはない杉を求めて旅に出る。杉はフンババ（フワワ）という怪物により守られていたが、二人は神に背いてこれを殺し杉をウルクに持ち帰った。このギルガメシュの姿を見た美の女神イシュタルは求婚したが、ギルガメシュはそれを断った。怒った女神は「天の雄牛」をウルクに送り、この牛は大暴れし、人を殺した。ギルガメシュとエンキドは協力して天の雄牛を倒すが、怪物を殺したこととイシュタルへの侮辱に神は怒り、エンキドは神に作られた存在ゆえに神の意向に逆らえず死んでしまった。